【原文標(biāo)題】Nicotinamide adenine dinucleotide and its related precursors for the treatment of Alzheimer s disease

【標(biāo)題翻譯】煙酰胺腺嘌呤二核苷酸及其相關(guān)前體治療阿爾茨海默病

【文獻(xiàn)作者】Nady Braidy, Ross Grant,and Perminder S. Sachdev

【發(fā)布雜志】Curr Opin Psychiatry

【發(fā)布時間】2018, 31:160–166

【影響因子】4.483

【文獻(xiàn)解讀】

提起阿爾茲海默癥,大家應(yīng)該不陌生,總結(jié)就是感覺自己萌萌噠,可是什么都不記噠。今天我們要分享的這篇綜述主要是描述了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)NAD+的一些基本生物學(xué)表現(xiàn)和代謝過程,同時作者結(jié)合已有的多項研究總結(jié)指出,NAD+具有很好的抗阿茲海默癥的潛能,通過補(bǔ)充一些相應(yīng)的NAD+前體物質(zhì)也能提高NAD+水平,從而達(dá)到治療阿茲海默癥的療效。

(注:圖片來源于網(wǎng)絡(luò))

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)本身是一種必不可少的吡啶核苷酸,作為眾多代謝途徑之間的主要能量轉(zhuǎn)移中間體,發(fā)揮著關(guān)鍵作用。NAD +也具有與其磷酸化衍生物NADP +和NADPH相似的化學(xué)性質(zhì)。NAD+及其相關(guān)衍生物是體內(nèi)400多種酶促反應(yīng)中的主要輔酶,并參與基本的代謝過程,包括糖酵解,檸檬酸循環(huán)和線粒體氧化磷酸化。 但是,最近20年的研究表明NAD+不僅僅是新陳代謝的調(diào)節(jié)劑,還被證明是多種參與DNA修復(fù)的調(diào)節(jié)的酶的作用底物,還參與細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的維持和免疫學(xué)作用以及表觀遺傳調(diào)控的基因表達(dá)。通過SIRT(依賴NAD+發(fā)揮作用)沉默基因可以延長酵母和小型哺乳動物的壽命。

細(xì)胞NAD+水平減少發(fā)生于多種情形,包括肥胖、神經(jīng)退化和衰老等。NAD+水平增加會增加壽命和健康跨度,而其減少與加速老化和/或減少健康壽命有很大的聯(lián)系,研究者甚至猜測,NAD+水平降低可能是老化過程的一個重要促進(jìn)者。而衰老是諸如阿茨海默病等癡呆疾病主要的風(fēng)險因素。因此,補(bǔ)充NAD+前體可能對炎癥和活性氧累積引起的大腦損傷有神經(jīng)保護(hù)作用。

許多證據(jù)強(qiáng)調(diào)了NAD+在阿爾茨海默氏病中的潛在作用。與相同年齡的對照大腦相比,在阿爾茨海默氏病患者死后大腦的顳葉和額葉皮質(zhì)中積累了更多的NAD+消耗物。 同樣,發(fā)現(xiàn)在脆弱的腦細(xì)胞中NAD+轉(zhuǎn)換增加。

(注:圖片來源于網(wǎng)絡(luò))

阿爾茲海默癥與淀粉樣β蛋白密切相關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)SIRTs與阿爾茨海默病中淀粉樣β蛋白前體(APP)的非淀粉樣生成途徑有關(guān)。研究表明,增加核NAD+的合成和激活SIRT1可以防止神經(jīng)元軸突變性。同樣,NAD+對SIRT1的激活顯著降低了寡聚淀粉樣β蛋白的水平。SIRT1的過表達(dá)也改善了纖維狀淀粉樣β蛋白引起的小膠質(zhì)細(xì)胞活化,減弱了神經(jīng)毒性趨化因子、細(xì)胞因子、活性氧和氮的釋放?？偟膩碚f,研究發(fā)現(xiàn)了增加核NAD+的合成和激活SIRT1有助于減少阿爾茨海默氏病患者的發(fā)病風(fēng)險。同樣,在阿爾茲海默癥模型小鼠中補(bǔ)充NAD+或者其前體物質(zhì),顯示出了對于治療阿爾茲海默癥的顯著效果。

除上述之外,據(jù)報道,NMN還可以改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能,主要是通過改善淀粉樣β低聚物誘導(dǎo)的毒性和認(rèn)知功能損害,減輕神經(jīng)膠質(zhì)反應(yīng)性運(yùn)動神經(jīng)元的喪失以及神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞的維持來實現(xiàn)的。NMN還可以預(yù)防腦缺血引起的細(xì)胞凋亡,并增強(qiáng)腦損傷后的神經(jīng)發(fā)生。 NMN處理還可以引起相應(yīng)神經(jīng)炎癥因子變化減輕繼發(fā)性神經(jīng)損傷。

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【文獻(xiàn)總結(jié)】

在衰老過程中,大腦的生理穩(wěn)態(tài)狀態(tài)的擾動可能導(dǎo)致細(xì)胞功能受損,并最終導(dǎo)致大腦完整性喪失并加速認(rèn)知和記憶力下降。相關(guān)研究表明增加的氧化應(yīng)激會損害正常的細(xì)胞生物能,并增加必需核苷酸NAD+和ATP的消耗。NAD+及其前體已被證明通過飲食攝取以及體內(nèi)幾種炎癥和代謝性疾病的治療和管理,可改善細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。隨年齡增加,衰老的大腦中的細(xì)胞NAD+儲存量減少了,但是發(fā)現(xiàn)使用NAD+前體,可以使得體內(nèi)NAD+水平升高并減輕細(xì)胞生物能量的破壞。

因此,NAD+及其前體可能是維持腦內(nèi)最佳細(xì)胞穩(wěn)態(tài)功能的重要治療策略。各種食物中都含有NAD+前體,并可能以補(bǔ)充劑的形式轉(zhuǎn)移到臨床應(yīng)用,但僅憑食物食療補(bǔ)充的具體效果還有待驗證。

【延伸閱讀】

1.NAD+作為人體重要的輔酶,參與人體細(xì)胞的上千種反應(yīng),通過維持線粒體功能,激活DNA修復(fù)酶和Sirtuins家族來發(fā)揮抗衰老功能。但NAD+水平會隨著人體年齡的上升而不斷下降,其本身分子過大,無法直接補(bǔ)充,一般考慮補(bǔ)充其前體來提升其水平。NAD+本身有煙酸、色氨酸、煙酰胺和NR/NMN這4種前體,但前3者具備副作用。其中煙酸會引起面部潮紅,色氨酸會引起惡心和頭痛,煙酰胺則會抑制Sirtuins引起肝臟中毒。NMN和NR作為暫未發(fā)現(xiàn)副作用的前體,便因此成為了補(bǔ)充NAD+最具競爭力的選擇

2. 阿爾茨海默病(AD)

是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。病因尚不明確,主要與遺傳和環(huán)境因素有關(guān);表現(xiàn)出進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害;無法治愈,綜合治療可以減輕病情,延緩發(fā)展。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征,病因迄今未明。65歲以前發(fā)病者,稱早老性癡呆;65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。